La trama girará en torno a la relación criminal de Lucia y Jason, ambientada en un mundo moderno y exagerado, repleto de sátira social y cultural, muy enfocada en la peculiar y mediática cultura de Florida (con numerosos guiños a los infames incidentes de «Florida Man»). El juego regresa al icónico estado de Leonida, que incluye la ciudad de Vice City, una versión ficticia de Miami y sus alrededores, inspirada en Florida. Los tráileres han mostrado una gran variedad de entornos, desde playas vibrantes hasta pantanos.
Por primera vez en la saga 3D, GTA VI contará con dos protagonistas jugables, una pareja inspirada en el famoso dúo criminal de Bonnie y Clyde
